广东省提高中成药质量标准复核工作指导原则和技术要求

本次提高国家药品标准行动计划，广东省药品检验所（以下简称省所）承担了304个品种的起草任务和118个品种的复核任务，共422个品种经提高修订后的质量标准，须经省所复核检验。

为了统一方法验证和复核标准的实验要求及项目内容，规范撰写复核意见，特制定本指导原则和技术要求。

一、复核工作的指导原则

（一）项目评价原则

审核应对质量标准中检验方法的科学性、可行性、可控性、合理性作出评价；设定的项目和指标能否控制药品质量，是否按“国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表”中规定的项目进行提高和修订，具体按撰写复核意见基本要求进行评价。

（二）文字格式规范原则

1、审核负责人应对质量标准和起草说明的文字格式按《中国药典》2005年版一部和国家药品标准工作手册进行规范和整理，提供完整的质量标准和起草说明（彩色图谱必须用高分辩率纸打印）2份及复核意见。

2、复核意见的撰写格式、要求，与注册检验复核意见要求一致。

（三）标准物质的溯源性原则

“标准物质溯源”是标准物质必须使用可溯源的有证物质。实验用的对照品、对照药材、标准品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质，如：中检所对照品和对照药材、工作用对照品或国家标准物质中心的标准物质；如无国家标准物质和对照药材时，自行提供的工作对照品或对照药材必须经省级以上药品检验所标定或鉴定后方可使用，同时由企业向中检所申请备案。

二、提高标准复核的技术要求

提高标准复核工作包括资料审核和实验复核两部分，其技术要求可参照《广东省提高中成药质量标准指导原则和技术要求》中的第三部分“技术要求”有关要求复核并对以下项目进行科学、规范、准确的评价。

（一） 性状

性状项内容应依次描述药品的颜色、外观形状、气味。颜色和外观形状的描述与气味的描述用分号分开。按样品描述，允许对颜色描述规定一定的范围，注意尽量不要跨色系。描述颜色时应尽量避免使用不确切词汇。

（二） 鉴别

重点关注建立的鉴别方法是否具专属性和良好的重现性，同时要求方法的灵敏度高和操作简便。

1、显微鉴别

应考察显微特征是否明显可辨，不同药味的显微特征有无交叉；描述术语是否正确与准确；复方中成药应归属到具体药材的显微特征。同时根据[处方]和[制法]判断是否有关键药味（主药、贵重药或剧毒药）的特征尚未收入正文。对镜检几率低于20%（制片10张，检出规定特征的应不少于2张）的应建议不列入正文规定。

2、一般理化鉴别

一般仅限于单味药制剂可用，对各类沉淀反应、颜色反应或荧光颜色反应、气体反应等，原理必须清楚，反应应灵敏，易于辨别。应考察供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）及所需的器皿、温度等条件是否适宜；供试品处理方法是否合理简便；是否有假阳性干扰。对原理不清、专属性不强、或可以用其它专属性强的鉴别方法取代的，应建议删除。

3、光谱鉴别

注意建立的光谱鉴别能否满足专属性的要求，否则，应建议增加专属性强的色谱鉴别。

可采用对照品对照，或指定峰位（或峰谷）波长值，或规定不同波长吸收度比值等作为鉴别特征。

应考察供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）等是否适宜；供试品处理方法及显色处理的条件是否适宜；鉴别参数（峰位或峰谷波长值、吸收度比值）是否确定合理。

4、薄层色谱鉴别

应考察供试品取样量、制备方法是否合理简便；纯化处理是否能有效排除背景干扰；对照品配制溶剂、浓度是否适宜；对照药材用量、制备方法是否合理；薄层板、点样量及点样方式、展开剂、展开方式、温度、湿度、饱和程度、显色、检视方法是否合适；色谱分离是否良好。

对采用对照药材对照的，应明确所用对照药材的基源是否与供试品被测药材一致，应要求供试品与对照药材的主要特征斑点相一致。当用对照品不能给出专属性强的结论时，应采用对照品和对照药材双重对照。

5、气相色谱和高效液相色谱鉴别

应考察供试品制备方法是否简便合理，供试液进样量、色谱条件（含色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及壁垒、检测器类型和参数）、鉴别成分峰的保留时间是否适宜，色谱分离是否良好。

复核检验应尽可能使用不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与起草标准时使用的同一支色谱柱试验，允许调整色谱柱的内径、长度、固定相的粒度、柱温、进样量、检测器灵敏度、以及流动相比例（高效液相色谱法）、固定液涂布浓度和载气流速（气相色谱法）。

（三）检查

除《中国药典》2005年版一部附录通则中一般的常规检查不要求复核检验外，特殊限量规定和通则外检查项目，按标准草案方法进行复核试验，考察可行性和限量标准。

（四）浸出物或提取物

应考察供试品取样量，浸出溶剂及使用量、浸渍方法（冷浸法、热浸法）、浸渍时间、干燥方式等是否适宜；限度是否合理。限度值<10％的，测定结果的相对平均偏差应在2％以内；限度值>10％的，测定结果的相对平均偏差应在1％以内。浸出物结果以百分数表示。

（五）含量测定

基本要求：

1、应注意选择测定指标以及含量限度确定的合理性。

2、应注意方法的专属性和分离度能否达到要求。

3、含量测定结果应列表比较起草单位自检与复核数据，计算两个实验室测定结果的偏差，限度规定幅度80％～120％的，应在5％以内；限度规定仅有下限，且含量高于万分之一的，应在20%以内；限度规定仅有下限，且含量不到万分之一的，应在30%以内。

4、方法验证：需对方法验证资料作简化的实验复核，包括准确度、精密度和专属性。准确度：取同一浓度供试品3份（即供试品减半取样，按1：1加入对照品），每份进样两针，测定加样回收率，结果应在95%～105%；精密度：取同一批号的供试品，平行测定3份，每份进样两针，RSD应不大于该项测定方法的要求。专属性：取阴性对照平行试验，测定结果应无干扰，或干扰应不高于限度的5％。

各方法学要求如下：

1、紫外分光光度法

仅单味药制剂或经分离纯化后成份单一的品种可考虑采用。采用对照品比较法，原则上不应采用系数系数法和计算分光光度法。

首先应考察本方法是否具有专属性，其次应考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数是否合理；测定溶剂、对照品浓度、测定波长等是否合理；含量限度是否合理。

用对照品和供试品溶液在200nm～400nm测定吸收图谱，验证测定波长。

测定试验的相对平均偏差，不得大于2％。

2、比色法

本方法仅适用于单味药制剂或经分离纯化后成份单一或类同的品种可考虑采用。

首先应考察本方法是否具有专属性，其次应考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数、显色剂的用量、显色的温度条件、时间等是否合理；供试品溶液中被测成份量是否在标准曲线测定范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。

用对照品和供试品溶液在400nm～760nm测定吸收图谱，验证测定波长。

测定试验的相对平均偏差，不得大于3％。

3、薄层扫描法

进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果、分离度等规定的参数是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数、点样量是否适宜；对照品的用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；固定相、展开剂、显色剂和温度、时间等是否合理；扫描方式、测定波长是否是否合理；色谱分离、扫描效果是否良好；供试品溶液中被测成份量是否在对照品测定范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。

用对照品和供试品溶液在测定波长区间（紫外测定为200nm～400nm，可见光测定为400～700nm）进行波长扫描，验证测定波长。

测定试验的相对平均偏差，不得大于5％。

4、高效液相色谱法

可采用紫外检测器，蒸发光散射检测器、示差折光检测器。

进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果、理论板数和分离度等规定的参数是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法是否适宜；对照品的用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；色谱柱类型、流动相（组成和比例）、洗脱梯度、检测波长（或其它检测器参数）是否适宜；扫描方式、测定波长是否合理；色谱分离效果是否良好；被测成份峰是否有干扰；供试品溶液中被测成份量是否在线性范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。

复核检验应尽可能使用不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与起草标准时使用的同一支色谱柱试验，允许调整色谱柱的内径、长度、固定相的粒度、柱温、进样量、检测器灵敏度、以及流动相比例等。

测定试验的相对平均偏差，不得大于3％。

5、气相色谱法

进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果、理论板数和分离度等规定的参数是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法是否适宜；对照品的用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；固定液种类、程序升温梯度、柱温、检测器温度、进样口温度等参数设置是否合理；色谱分离效果是否良好；被测成份峰是否有干扰；供试品溶液中被测成份量是否在线性范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。

复核检验应尽可能使用不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与起草标准时使用的同一支色谱柱试验，允许调整固定液涂布浓度、色谱柱的内径、长度、载体型号、载气流速、柱温、进样口温度、检测器温度、进样量、检测器灵敏度等。

测定试验的相对平均偏差，不得大于3％。

三、撰写复核意见基本原则和要求

（一）撰写复核意见基本原则

1、根据《广东省提高中成药质量标准指导原则和技术要求》中的要求，结合“国家药品标准提高行动计划中成药品种增修订项目任务表”中的内容，评述质量标准的可行性、科学性、合理性，以及对质量标准起草说明的规范性、合理性作出全面的评价，特别是含量测定方法学验证的项目、内容、方法等是否齐全、正确、合理作出正确的评价。

2、根据复核修订意见，按中国药典现行版的格式要求，对质量标准正文进行文字整理，形成质量标准修改稿。

3、对所作的修改需作详尽的说明，并提供实验复核得到的色谱图、光谱图或其它图谱，作为修订的依据。

（二）撰写复核意见基本要求

1、是否有规范名称、变更处方、修订工艺、明确辅料名称和用量等情况的说明。

2、性状是否有修订以及修订情况的说明。

3、分别说明鉴别方法是否专属、可行，是否做耐用性考察实验。如需要改进之处，提出改进的意见和建议。如企业提供的工作用对照药材、对照品，请予以说明。

4、说明检查项目的设定是否足够、项目的可行性、操作方法的合理性。如该增订的项目没有增订，建议增订。

5、含量测定结果应列表比较起草单位自检与复核的数据，计算两个实验室测定结果的偏差，说明测定结果重现性基本可行还是欠妥。

6、列出准确度验证（加样回收试验）的测定结果，即2份测得的数据及其平均值，计算RSD值。含量测定方法如有需要改进之处，提出改进的意见和建议。

7、是否增加规格项，以及对规格的表示方法是否合理作出评价。

8、最后给出结论性的意见。如：“综上，质量标准中检验方法基本可行”；或：“综上，建议继续提高完善质量标准，增加或改进ＸＸＸ鉴别或含量测定项”。