《广东省药品监督管理局中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性、有效性的认定指导原则》解读

       2021年6月1日，《广东省药品监督管理局中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性、有效性的认定指导原则》（以下简称《指导原则》）经广东省人民政府法制办公室审查通过，自2021年8月1日起施行。现将有关问题解读如下。

       一、制定《指导原则》有哪些主要依据？

       本《指导原则》主要依据包括：

       1.《药品管理法》（2019年修订版）第一百一十七条

       2.《中华人民共和国行政处罚法》

       3.《中国药典》2020年版一部、四部

       二、《指导原则》的适用范围是什么？

       《指导原则》适用于全省各级药品监督管理部门办理“中药饮片不符合药品标准”的案件时，认定该不符合药品标准的结果是否影响其安全性、有效性。

       本《指导原则》所称“中药饮片不符合药品标准”的范围是指《中华人民共和国药品管理法》第九十八条第三款第七项规定的“其他不符合药品标准的药品”，不包括该款第一项至第六项。

       三、根据《指导原则》，中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性、有效性的认定含义是什么？

       中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性、有效性的认定是指本省各级药品监督管理部门在办理“中药饮片不符合药品标准”案件时，根据法律、法规、规章的规定，根据不符合标准的项目和具体结果，综合考虑是否认定“不影响安全性、有效性”。

　    四、根据《指导原则》，“中药饮片不符合药品标准”案件，可直接认定影响安全性、有效性的情形有哪些？

       1.二氧化硫残留量、重金属及有害元素､农药残留量､真菌毒素、直接口服及泡服饮片的微生物限度、毒性成分的限量检查等项目不符合标准时通常认定为影响中药饮片安全性。

       2.鉴别、浸出物、特征图谱/指纹图谱、含量测定等项目不符合标准时通常认定为影响中药饮片有效性。

       五、根据《指导原则》，须根据不符合标准的项目和具体结果，综合考虑是否认定为“不影响安全性、有效性”的情形有哪些？

       1.性状、水分或干燥失重、总灰分、酸不溶性灰分、杂质等项目不符合标准时。

       2. 本指导原则未涉及、一些特殊品种难以认定或企业对认定结果有异议时。

       六、根据《指导原则》，中药饮片性状项不符合标准规定时是否认定为“不影响安全性、有效性”的依据是什么？ 

       性状项的不符合规定可能由该中药饮片的基原、药用部位、形状、大小、表面（色泽与特征）、质地、断面（折断面或切断面）及气味等方面不正确或不符合标准描述导致，整个项目内容包含传统的鉴别特征、质量优劣以及规格大小等内容。

       而中药材的生长千差万别，炮制工艺也因各地甚至各医院用药习惯不同而各有迥异，市场饮片因切制规格或因生长的差异导致的形状、大小、厚薄不符合标准的情况常有发生，但该情况下该中药饮片的内在质量未发生根本的变化，安全性不受影响，有效性在煎煮充分或增加临用破碎等适当处理的情况下也可认为不受影响。故在有省内使用习惯或医生的临床需求情况下，切制规格、形状、大小、厚薄等不符合标准规定情形可认定为不影响有效性和安全性。

       另外，饮片色泽的判断受主观因素影响较大，不同的人对于颜色的理解有所偏差，需要对其不符合标准的情况予以甄别。

       七、《指导原则》第四条性状项不符合标准规定时，如何确定中药饮片的切制规格、形状、大小、厚薄是否有省内使用习惯或临床需求？

       能够提供该中药饮片品种的此种规格收录在《广东省中药材标准》、《广东省中药饮片炮制规范》等地方标准或《广东中药志》等中药专著即可证明省内有使用习惯，能提供具有医院的证明文件等材料即可用于证明具有临床需求。

       八、根据《指导原则》，水分或干燥失重项目不符合规定时判定是否影响安全性、有效性分几种情形，具体如何判定？

       水分含量多少对中药饮片的稳定性、理化性质均有影响，控制水分可预防其流通、贮藏的过程中的虫害或霉变。有的中药饮片标准中的水分限度在标准制定时可能未能考虑到全国不同区域的温湿度差异情况，有的中药饮片品种在温热潮湿的广东省较容易水分超标。

       如果水分仅是少量超标，未引起虫蛀、霉变等情况发生，也对有效成分的含量占比影响不大时，可认定为不影响安全性、有效性。但是水分超标较多时，有利于黄曲霉等真菌的滋生，可能引起肉眼无法观察到的霉变等变质情况，从而对安全性产生影响。

       因此认定标准按超出标准规定值20%以内、20%～30%之间以及30%以上分三种情形。

       具体的认定标准为：

       1.超出标准规定限度的20%之内（含20%）的，可认定为尚不影响中药饮片的有效性、安全性；

       2.超出标准规定限度20%～30%之间的，需要加做真菌毒素检查，真菌毒素检查结果为符合规定的可认定为尚不影响中药饮片的有效性、安全性，真菌毒素检查结果为不符合规定的可认定为影响了中药饮片的安全性；

       3.超出标准规定限度的30%以上的，可认定为影响了中药饮片的安全性或有效性。

　   九、根据《指导原则》，加做真菌毒素检查为什么只是测定黄曲霉毒素和玉米赤霉烯酮，而不测定其他毒素？其限度值是如何确定的？

       加做的真菌毒素检查的检测指标是参考《中国药典》2020年版一部（下称一部）和《中国药典》2020年版四部通则（下称四部通则）。四部通则“2351真菌毒素测定法”虽然包含了黄曲霉毒素B₁、B₂、G₁、G₂、赭曲霉毒素A、呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏马毒素B1、B2及T-2毒素的测定方法，但是并没有规定限度值。而收载于一部中药饮片标准并规定了限度值的真菌毒素只有黄曲霉毒素B₁、B₂、G₁、G₂和玉米赤霉烯酮。

       因其他毒素没有相关的参考，无法制定具体的限度，故加做真菌毒素检查只能测定黄曲霉毒素和玉米赤霉烯酮。

       具体的限度值，药典一部收载黄曲霉毒素检测的不同品种其限度均一致为：每1000g中药饮片含黄曲霉毒素B1不得超过5μg，含黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1的总量不得过10μg。仅薏苡仁一个品种收载玉米赤霉烯酮的检测，其限度值为每1000g含玉米赤霉烯酮不得过500μg。《指导原则》确定的黄曲霉毒素和玉米赤霉烯酮检测的限度值与药典要求一致。

       十、根据《指导原则》，灰分项目不符合规定时判定是否影响安全性、有效性分几种情形，具体如何判定？

       当中药材或饮片中含有较多泥沙等杂质或添加了无机成分时容易导致总灰分和酸不溶性灰分项目的检验结果不符合标准规定。

       其中动物类、树脂类、根皮类以及原药材为粉末状（如海金沙、蒲黄）中药饮片，由于其所含泥沙等杂质不易清除，其判定应相对放宽。

       具体不同品种总灰分、酸不溶性灰分的限度不同，大多低于10.0%，很多低于5.0%，而酸不溶性灰分的限度通常更低，因为标准限度值本身基数比较低，不合格时超出标准规定限度的比值会偏大。例如，总灰分限度为5.0%时，检测结果6.0%，则超出了标准规定的限度20%。

       因此，根据上述情况，认定标准按超出标准规定值20%以内、20%～40%之间以及40%以上分三种情形。

       具体的认定标准为：

       1.超出标准规定限度的20%之内（含20%）的，可认定为尚不影响中药饮片的有效性、安全性；

       2.超出标准规定限度20%～40%之间的，属于动物类、树脂类、根皮类或原药材为粉末状（如海金沙、蒲黄）等杂质不易清除的，且不存在人为增重因素的，可以认定为尚不影响中药饮片的有效性、安全性；

       3.超出标准规定限度的40%以上的，或超出标准规定限度20%～40%之间而不属于动物类、树脂类、根皮类或原药材为粉末状等杂质不易清除的品种，可认定为影响了中药饮片的安全性或有效性。

       十一、根据《指导原则》，杂质项目不符合规定时判定是否影响安全性、有效性分几种情形，具体如何判定？

       根据四部通则“2301杂质检查法”和“0212药材和饮片检定通则”的规定，可能在中药饮片检验报告书中被计入杂质项的可能有：1.来源与规定相同，但其性状或药用部位与规定不符；2.来源与规定不同的物质；3.无机杂质，如砂石、泥块、尘土等；4.药屑。对于上述物质，2、3两项应该严格控制，1、4两项属于与标准规定相同基原，含有相同或类似成分具有相同或类似功效，其含量可稍放宽。

       而药典标准正文有的品种对药材和饮片规定了杂质项及限度，检验时就可直接据此出具报告；有的并没有在品种正文规定，但是四部通则“0212药材和饮片检定通则”规定“药屑及杂质通常不得过3%”，有必要时也可以在检验报告上根据通则要求出具报告。

       因此，杂质不符合标准规定时认定是否影响安全性、有效性应按如下情形处理：

       1. 标准正文规定了杂质限度的，又分两种情形：（1）超出标准规定限度30%之内（含30%）的，可认定为不影响安全性、有效性；（2）超出标准规定限度30%以上的，可认定为影响了安全性、有效性。

       2. 标准正文未规定杂质限度，检验报告是根据四部通则“0212药材和饮片检定通则”规定“药屑及杂质通常不得过3%”的要求出具的，又分4种情形：（1）杂质为其他物种或无机杂质，报告实测结果不超过5%（含5%）的可认定为不影响安全性、有效性；（2）杂质为其他物种或无机杂质，报告实测结果超过5%的可认定为影响安全性、有效性；（3）药屑或其他药用部位为主计入杂质的报告实测结果不超过10%（含10%）的可认定为不影响安全性、有效性；（4）药屑或其他药用部位为主计入杂质的报告实测结果超过10%的可认定为影响安全性、有效性。

       十二、根据《指导原则》，超出标准限度的百分比值的计算式中的各项定义分别是什么？

       《指导原则》规定，超出标准规定限度的百分比值计算方法为：（报告实际值-标准规定限度值）/标准规定限度值×100%（结果以四舍五入修约取整）。

式中各项定义如下：

       报告实际值：是指检验报告书上显示的该项目的实际测定值。

       标准规定限度值：是指该中药饮片质量标准中规定的该项目的限度指标值。

       十三、根据《指导原则》，对于有多项不合格如何认定是否影响安全性、有效性？

       对于多项不合格的情况，须逐项认定是否影响安全性或有效性，如有一项认定为影响了安全性或有效性，则认为该中药饮片不符合标准的情况已经影响了安全性或有效性。

       如果所有不合格项均认为不影响安全性、有效性，则可认定该中药饮片不符合标准的情况尚不影响安全性、有效性。

       十四、根据《指导原则》，特殊情形指哪些情况？遇到特殊情形时如何组织专家认定？

       特殊情形包含：本指导原则未涉及的情形、品种情况特殊难以认定的情形或企业对认定结果有异议情形等情况。遇有特殊情形时，各级药品监管部门可自行组织中药相关领域专家根据本《指导原则》进行认定，专家人数不得少于3人，专家不得与涉事企业有利益关系。

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关于印发《广东省药品监督管理局中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性、有效性的认定指导原则》的通知