药品抽样原则和程序

 

国家对药品质量实行的监督抽验，是保证人民用药安全有效的重要手段之一。药品抽样是药品检验工作的组成部分。顾名思义，抽验就是“抽样检验”。没有抽样就没有抽验。但不是随便怎么抽样都可以。只有按照科学合理的抽样程序进行抽样，使之在手续上合法，技术上可靠，程序上规范，才能保证随后的检验结果在药品质量监督管理中发挥应有的作用。因此，有必要对如何进行抽样加以研究，并在此基础上制定出科学合理的药品抽样程序。

    一、药品抽样工作的意义

    （一）体现国家对药品质量实行的技术监督

国家对药品质量的技术监督，涵盖药品从研究开发到生产、销售和使用的全过程。一般来说，对上市前药品的监督是“事前监督”，而对上市后药品的监督是“事后监督”。事前监督做得好，事后监督就可省些力。但由于我国目前大部分药品生产企业未通过GMP认证，医药市场又比较混乱，因此，在大力推行事前监督的同时，继续加强事后监督势在必行。抽验是事后监督的重要内容之一。抽验工作分为抽样和检验两部分，抽样是在实验室外直接面对被监督者进行的，具有很强的技术监督性质。在抽样过程中，抽样人员不仅要严格按照抽样程序抽取样品，以保证抽验结果的可靠，而且在必要时，还应根据监督需要检查相关的批生产记录、进货记录、售货记录和检验记录，索取有关资料。因此，可以说，抽样工作直接体现着国家对药品质量的监督。抽样工作的好坏关系到药品监督管理部门的监管效能、执法形象和人民群众对药品监督管理工作成效的评价，不可等闲视之。

  （二）为药品抽验工作提供合法、可靠的样品

    药品抽验结果正确与否，不仅取决于检验过程，而且取决于抽样过程，一定程度上可以说首先取决于抽样过程。只有抽样过程为后续检验工作提供合法、可靠的样品，检验的结果才有意义，否则检验操作再正确、精密、规范，所做的仍不免是“无用功”，得出的结论仍可能是错误的。所谓“合法、可靠的样品”，是指：1、样品是由抽样人员依法深入被抽样单位存放药品的现场抽取的，而不是由被抽样单位以送代抽的；2、样品是在抽样人员不受被抽样单位或个人意愿影响情况下按照规定的抽样程序抽取的；3、样品的品名、来源、生产单位、规格、批号明确，绝无发生混淆之可能；4、样品质量不因抽样和抽样后的贮运过程而发生变化，从而可以根据样品检验的结果对其所代表的一批药品质量作出判定。

    （三）为药品监督管理部门提供查处假劣药品的物证

抽样取得的行政违法药品和抽样后经检验检出的不合格药品（后者不是假药就是劣药），一般都须立案查处。这样，所抽取的样品就成了查处假劣药品的重要物证之一。因此，抽样人员在抽样过程中，思想上始终要绷紧一根弦，就是你抽到的可能是不合格药品，你必须不疏漏一切必要的手续，以防被抽样单位或个人日后不承认该样品是从他们那里抽取的。

 

由此可见，抽样工作对于药品质量监督管理而言，意义非常重大，抽样人员对此应有充分的认识。

二、药品抽样应遵循的原则

    （一）公正性原则

    公正性原则主要体现为：抽样人员在按抽验计划或根据监督需要进行抽样时，在执行抽样程序上的一致性。不论抽取本地产品还是外地产品，不论与被抽样单位或个人关系亲疏，都应一视同仁，同样对待，按相同的抽样程序抽样。以往个别地区在抽样中表现出来的地方保护主义倾向，是与公正性原则格格不入的。坚持公正性原则，关键在于提高抽样人员的政治思想水平、职业道德水准和法制观念，使每个抽样人员在履行职责时，都牢记自己是在依法代表国家对药品质量实行监督，务必秉公办事，不徇私情。为保证抽样的公正性，当抽样者与被抽样者之间有亲戚关系或其他特殊关系的，应予回避。有些药品检验所制定并认真执行抽样人员行为规范的做法值得推广。

    （二）合法性原则

    合法性原则主要体现为：1、抽样是在药品监督管理部门下达的抽验计划或指示进行的，或者是在监督检查过程中发现药品质量可疑时进行的抽样。2、抽样时，抽样人局应向被抽样单位或个人出示派遣其执行抽样任务的药品监督管理部门或药品检验所的介绍信及药品监督员证或工作证。3、按照规定的抽样程序进行抽样，并做好有关书证。符合这些要求的抽样行为才是合法的，其所抽样品才经得起争议和诉讼。

    （三）代表性原则

    代表性原则主要体现为：1、从统计学意义上确定样品与总体的代表关系。这是指在抽样人员按计划抽样时，从药品来源、包装、外观性状等方面看不出拟抽样药品有质量可疑问题时，采用随机抽样法抽样，以保证抽样的代表性。2、从法律意义上确定所抽样品与整体的代表关系。这是指从抽样手续和相关文书上确定所抽样品与被抽样的单位、地点、药品品种、规格、批号的关系，以防日后有争议时说不清，发生诉讼时败诉。后一层代表性原则不仅适用于随机抽样，也适用于非随机抽样（如后面将要讲到的针对性抽样和偶遇抽样）。

    （四）针对性原则

针对性原则主要体现为：尽可能抽取能证明被抽样药品为不合格药品或有其他违法行为的样品。针对性原则首先适用于检查抽验（即监督检查过程中发现药品质量可疑时或根据群众举报进行的抽验）。针对性抽样不强调统计学意义上的代表性，而是强调如何选准不合格样品，并将此样品与总体的代表关系从法律意义上确定下来。即使该批药品可能部分不合格，部分合格，按照GMP的要求，相同批号药品应当“在规定限度内具有同一性质和质量”，则该批药品也应判为不合格。这一原则同时也适用于制定抽验计划（例如把质量不稳定的药品或上一抽验周期中检出不合格品频次较多的药品列入抽验计划）和执行计划抽验时的抽样，在此抽样过程中如从包装、性状、来源等环节发现药品质量可疑时，也应有针对性地进行抽样。

这里要说明的是：为什么把针对性抽样提到原则高度来讲？过去一段时间强调“随机抽样”较多，而忽略了非随机抽样。随机抽样主要适用于人的感官无法判断药品质量、因而不能不抽样进行实验室检验加以判断的情况。美国FDA《调查工作手册》第四章第

427.2节中关于“随机抽样”是这样叙述的：“‘不看样品’地随机抽样可获取有关全部货物的平均构成的信息。在你没有信息或方法查明哪个单位是违法的情况下，适用这一方法。一般来说，这种违法情况是被隐瞒的，只有通过实验方法才能查证。”而针对性抽样适用于人的感官（看、嗅、摸等）或现场快速鉴别试验，发现或初步发现问题后，抽样做进一步检验或作为查处的物证（在外观标识等信息已能确证违法时，不必检验）的情况。其实，长期以来，我国在药品检验工作中一直是提倡这样做的。以前的提法是：“要有针对性地抽验”。针对性抽样的意义在于：有利于最小的抽验成本，达到最大程度的监督效能。因此，针对性抽样是必不可少的，应当与随机抽样一样，给予合法的地位。美国FDA《调查工作手册》第四章第427.3节中“选择抽样”中说：“在某些场合，随机抽样是没有必要的，甚至是不符合需要的（undesirabl）。在这些情况下，你检查全部货物并选择其中能证实该批货物是违法的部分样品。”可见，针对性抽样的做法，在发达国家也是采用的。

    （五）科学性原则

科学性原则主要体现为抽样方法、取样操作和样品贮运过程的合理性。应根据情况选择适当随机抽样法或非随机抽样法。在取样操作上，应注意保证所取样品与大样（抽样单元）的性质、质量一致，绝不能由于取样操作的不当造成药品性质、质量的变化，以至影响检验结果而造成误判。同样，对抽得样品的贮存和运送也存在保证性质、质量一致的问题。

    （六）规范化原则

规范化原则主要体现为：把经过研究和实践证明为科学合理的抽样步骤、方法相对固定下来，形成规范化的抽样程序，使全国各地的药品抽样人员有所遵循，使被抽样者也清楚应当如何配合抽样。规范化的目的是减少抽样的随意性。国家药品监督管理局2001年8月下达的《药品抽样指导原则》，就是从这一目的出发的。

    三、药品抽样人员要求

（一）抽样人员应具备良好的政治思想和职业道德素质，能认真、严肃、负责的态度完成抽样任务。在抽样过程中始终坚持公正立场而不受他人意愿的影响。这里所说的“他人”，不仅包括被抽样单位或个人，还包括他们通过种种关系“打通”的其他人员，很可能包括抽样人员的亲友和上级。在此情况下，抽样人员一定要表现出高度的法制观念、职业道德素质和坚持原则的态度，忠于职守、恪守职责，坚持按既定抽样计划、要求、程序和方法抽样，用自己的实际行动保证抽样的公正性。

（二）抽样人员应由专业技术人员担任，熟悉药品性质和质量标准，受过药品法律、法规和政策、抽样理论和抽样程序、操作的培训，熟练掌握抽样工作的各个步骤。对新从事抽样工作的人员，应先培训后上岗。对已在岗的抽样人员，要经常组织业务学习，同时不断总结抽样工作经验，进行理论概括，作为今后改进抽样工作的参考，还应了解药品质量动态，确定针对性抽样的重点。

    （三）抽样人员在执行任务时，应有2人以上同行，其中至少一人具有药师以上职称，应主动向被抽样单位出示单位介绍信及药品监督员证或工作证等证件。这样做，有利于避免被抽样单位或个人对合法抽样行为的误会或抗斥，也有利于防止坏人冒充药品抽样人员行骗。

    作为抽样工作人员，要充分认识自己的抽样行为是否严肃、认真、科学、规范，关系到能否有效地促进药品产、供、用单位提高质量管理水平、保证药品质量，能否有效地震慑假劣药品制售者，能否将有限的检验资源用在刀刃上，尽可能无遗漏地发现和抽取客观上存在的不合格药品，使随后的检验结果发挥最大限度的监督效能，因此，一定要注意自身素质的提高。

四、抽样前的准备工作

（一）根据当年药品抽验计划和投诉，举报记录，拟定本次抽样的区域、单位、品种、批数及每批抽样量的计划（抽样现场发现药品质量可疑时不受此计划的限制），为计算抽样量，应查阅有关药品质量标准，必要时，可向有关检验人员请教。

（二）查阅拟抽样单位的有关资料。例如，该单位GMP和GSP的认证情况，生产、经营或使用药品的品种、数量，以往抽验情况、药品质量投诉、举报记录等，做到心中有数。

    （三）在不影响抽样公正性的前提下，可预先通知的抽样行为，应预先通知被抽样单位或个人，以便对方更好地配合抽样。但应注意，根据监督需要不可预先通知的抽样，一定不可走漏抽样行动的消息，以防被抽样单位或个人隐瞒真实情况。

    （四）准备抽样用的单位介绍信、封签和《抽样记录及凭证》，携带药品监督员证或工作证。

    （五）准备必要的开箱、除尘、取样工具和盛样器具以及开箱后重新包封用的工具、材料和标记。

    取样工具和盛样器具的要求：

    直接接触药品的取样工具和盛样器具，应不与药品发生化学作用，使用前应洗净并干燥之。用于取放无菌样品、须做微生物检查或热原检查的样品的取样工具和盛样器具，须经灭菌或除热原处理。直接接触药品的取样工具使用后，应及时洗净，不残留抽样物质，并贮于洁净场所备用。

    1、取样工具   

（1）原料药的取样工具

    ①固体或半固体原料药的取样工具

    粉末状固体原料药或半固体原料药一般使用一侧开槽、前端尖锐的不锈钢抽样棒取样，某些情况下也可使用瓷质或不锈钢质的药匙取样。

    ②液体原料药的取样工具

    低粘度液体原料药使用吸管、烧杯、勺子、漏斗等取样；腐蚀性或毒性液体原料药取样时需配用吸管辅助器。高粘度液体原料药可用玻璃棒蘸取。

    （2）制剂的取样工具

     制剂抽样一般以完整最小包装单位为取样对象，故不需特殊抽样工具；特殊情况下需拆开最小包装取样的，应使用适合于所抽样品剂型的抽样工具，并不得对药品产生污染。

    2、盛样器具

    原料药使用可密封的玻瓶等适宜器具盛样。带有包装的制剂使用纸袋（盒、箱）等适宜器具盛样，但盛装从最小包装中拆包抽取的样品的，应使用可密封玻璃瓶等适宜器具盛装，并不得对药品产生污染。

    （六）拟抽取原料药时，应根据药品的具体情况准备适当净化级别的取样室，同时，抽样人员的衣着、口罩及手套等应作净化或灭菌处理。

    五、药品抽样程序

（一）出示证件，索取资料

抽样人员到达被抽样单位后，应向被抽样单位或个人出示抽样介绍信、药品监督员证或工作证，说明来意，听取被抽样单位个人汇报，并要求其派员协助抽样，提供必要的抽样条件，协助做好倒垛、搬运、开箱等工作，必要时，抽样人员可以查看或索取以下资料：

1、药品生产企业许可证，被抽取药品的批准证明文件、质量标准、批生产记录、药品检验报告书、批生产量、库存量、销售量和销售记录，以及主要原料进货证明（包括发票、合同、调拨单、进口药品的进口注册证和药品检验报告书或者备案证明）等相关资料。

2、医疗机构制剂许可证，被抽取制剂的批准证明文件、质量标准、批配制记录、制剂检验报告书、批配制量、库存量和使用量，以及主要原料进货证明（包括发票、合同、调拨单、进口药品的进口注册证和药品检验报告书或者备案证明）等相关资料。

3、药品经营企业许可证，被抽取药品的进货凭证、药品合格证明和其他标识（包括发票、合同、调拨单、进口药品的进口注册证和药品检验报告书或者备案证明）、进货量、库存量、购销记录、验收记录等相关资料。

4、医疗机构执业许可证，被抽取药品的进货凭证、药品合格证明和其他标识（包括发票、合同、调拨单、进口药品的进口注册证和药品检验报告书或者备案证明）、进货量、库存量、使用量和采购记录、验收记录等相关资料。

5、药材经销商被抽取的药材的来源或者产地凭证、进货量、库存量、销售量和购销记录等相关资料。

6、其他认为需要提供的资料。

以上划线的资料为需要重点查看或索取的资料，根据具体情况，其他需要查看或索取的资料，由抽样人员现场决定。

提供复印件的，应当与原件核对，确认无误后，由抽样人员和被抽样单位有关负责人签字，注明“与原件相符”并加盖被抽样单位公章。抽样人员对被抽样单位提供的资料负责保密。

（二）确定抽样场所

抽样场所一般为药品生产企业的成品仓库和药用原辅料仓库，药品经营企业的仓库和门市部，药品使用单位的药房和药库，以及其他认为需要抽样的场所。具体抽样地点由抽样人员确定。抽样前应认真检查药品的贮藏条件是否符合药品质量标准中规定的贮藏要求，并做好记录。

（三）抽样方法

一般按照国家药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》进行；《中华人民共和国药典》和有关药品管理法规另有规定的，按相应规定抽样。如中药材和进口药品的抽样，分别按照《中华人民共和国药典一部》附录“药材取样法”和《进口药品管理办法》的规定进行。

以下介绍的抽样方法适用于对药品生产企业、经营企业和个人以及使用药品从事医疗卫生服务的单位和个人的药品进行监督抽验时的抽样，其步骤为：确定抽样批----确定抽样单元数----确定抽样单元----确定抽样量----取样----制作最终样品----最终样品的包装、签封、填写“抽样记录及凭证”和贮运----被拆包的抽样单元的处理。现分别叙述如下：

1、抽样批的确定   

按照GMP的规定，“批”是指“在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品”。“批号”是指“用于识别‘批’的一组数字或字母加数字。用以可以追溯和审查该批药品的生产历史。”这里所说的“抽样批”是指施行抽样的一批药品。

抽样人员在抽样品种已确定的情况下，实施抽样时首先要确定的就是抽哪个或哪几个批号，即确定抽样批，方法如下：  

方法1：如拟抽品种的库存批数不多于计划抽样批数，各批均为抽样批。

方法2：如拟抽品种的库存批数多于计划抽样批数，采取以下方法确定抽样批。

（1）简单随机抽样

如拟抽样品种为同一药品生产企业生产，可将各批药品的批号记下并另编号（从1开始连续编号），采取抽签、掷随机数骰子（参见国家标准GB 10111--88）、随机数表或用计算器发随机数等简单随机抽样法确定抽样批。

这里概略介绍上面提到的几种简单随机抽样法：

①抽签法：可将各批批号或另外编定的号码（从1开始连续编号）分别写在小纸条上，然后将其折迭成难以区分的小块或搓成难以区分的小团，充分混匀后，任意抽取需要数量的纸块或纸团，确定抽样批。

②掷随机骰子法：随机骰子是正十二面体，各面分别标记有0~9十个数字，每个数字标记两次。如需从10个以下批号的药品中抽3批，则可事先对现有各批药品编号（从1开始连续编号），然后取一牧随机骰子，旋掷于培养皿中，读取朝上一面的数字，如此反复3次，读得3个号码，即为抽样批。如掷得号码（假设为9）大于现有批数（假设为7），应重掷，直到获得合理号码（如2、5、7）。如库存批数为二位数（10~99），则可取两牧颜色不同的骰子同时旋掷，事先确定不同颜色分别代表个位数或十位数。同样，如掷得号码大于实有批数，应重掷，也可将其减去最大编号数或一定倍数，取差数，以获得合理号码。例如，现有25批药品，拟抽取其中3批，经编号后，用掷随机骰子得7、38、74三个数，后两个数大于现有批数，不能用，可重掷，也可分别减去最大编号数25和最大编号数据的2倍数50，得13和24，结果确定编号为7、13、24的三批为抽样批。同一牧随机骰子掷两遍也可以获得二位数的随机数，但事先须确定先掷得的数字为个位数（或十位数），后掷得的数字为十位数（或个位数）。同理，如有三位数、四位数------的批数，则所取随机骰子也相应增加，或用同一牧骰子重复旋掷的次数也相应增加。如掷得重复号码，应重掷。

③随机数表法：随机数表由100个数字方阵组成，每个方阵由25个00~99的二位数构成，按随机原则排列。例如，该表的第一方阵为：

03            47  43  73  86

97            74  24  67  62

16            76  62  27  66

12            56  85  99  26

55            59  56  35  64

    使用方法举例说明如下：

    假定要从20批药品中随机抽取3批，则可先对各批药品编号（从1开始连续编号），然后在随机数表中任意指定一个数字，再按任意指定的一个方向抄录数字，每2个数为一组构成一个二位数；此二位数大于20时，则减去20，或减去20的一定倍数如20×2，20×3，20×4，使之成为1~20以内的数。以此法获得随机数12、76、24，后两个数大于20，依法分别减去20的3倍数60和20，得16和4，结果确定编号为4、12、16的三批为抽样批。

④用计算器发随机数法：某些类型的计算器有发随机数的功能，可利用这一功能随机抽样。使用方法举例说明如下：

假定要从18批药品中抽取3批，先对各批药品编号（从1开始连续编号），再采用Casio fx—180型计算器随机确定抽样批：

按INV键----按 - 键 = 随机数。随机数范围为0.000~0.999。将从计算器获得的三个随机数0.247、0.180、0.698与18相乘，乘积修约为整数，即得：

      No.1   0.247×18 ≈ 4

      No.2   0.180×18 ≈ 3

      No.3   0.698×18 ≈ 13

结果确定编号为3、4、13的三批为抽样批。如随机数与18的乘积小于1或乘积修约后出现相同数，应重发随机数并重算，直到获得三个不同整数。

此外，用Casio fx—100s型计算器也可获得随机数，其操作步骤如下：

按SHIFT键----按 - 键 = 随机数

其他一些类型的计算器可能也有发随机数的功能，请参见其使用说明书。

上述简单随机抽样法同样适用于后面将要讲到的对抽样单元的随机抽样。

（2）分层比例随机抽样（此处采用的是“优化分层比例随机抽样”）

当抽样对象按其性质可区分为若干不同层次时，可按一定比例分别对不同层次进行随机抽样。

如拟抽样品种为多个药品生产企业生产（这种情况主要发生在药品经营企业仓库），可将这些药品生产企业按其产品质量信誉的高低分为若干层次（例如可分为A、B、C三层），按照质量信誉高的少抽，质量信誉低的多抽的原则，确定各层次药品生产企业的抽样比例（例如1：2：3），算出各层次药品生产企业的抽样批数。再将同层次药品生产企业的各批药品统一编号（从1开始连续编号），按简单随机抽样法确定抽样批。

质量信誉的高低可根据历年国家和省级药品质量公报以及本地以往抽验结果评估；在缺乏质量信誉评估信息的情况下，可按相同比例确定不同生产企业的产品的抽样批数。

（3）针对性抽样（非随机抽样）

当发现某一批或若干批药品质量可疑或有其他违法情形时，应从随机抽样的总体中划出，列为针对性抽样批。

    2、抽样单元数的确定

这里用到了“抽样单元”的术语。“抽样单元”是指施行抽样的包装件。“包装件”是指库存的或货架上的可直接被清点、搬运及堆放的药品包装单位。

抽样批确定后，接着就要确定从这一批中抽多少个包装件作为抽样单元，即确定抽样单元数。方法如下：

    （1）原料药抽样单元数（n）的确定

    ①均质性和正常非均质性原料药抽样单元数（n）的确定

    “均质性药品”是指不同部分或部位的性质和质量相同的一批药品。“正常非均质性药品”是指正常理化属性为非均质性的一批药品。如混悬液和低温下析出部分结晶而温度升高后能恢复液态的液体药品。

    当库存包装件数（N）不多于100件时，抽样单元数（n）按下表确定：

N                 n

1                  1

                       2~5                 2

     6~10                3

                       11~20               4

                       21~30               5

                       31~40               6

                       41~50               7

                       51~70               8

                       71~90               9

91~100              10

    当库存包装件数（N）超过100件时，抽样单元数（n）按下式计算确定：

n =    

②异常非均质性原料药或不熟悉供货者提供的原料药的抽样单元数（n）的确定

    “异常非均质性药品”是指因生产工艺掌握不当，生产或贮运过程中发生混淆等因素造成非均质性的一批药品。

    对异常非均质性原料药或不熟悉供货者提供的原料药，应将库存的同批原料药的各个包装件均作为抽样单元，即n = N。

    （2）制剂抽样单元数（n）的确定

这里要用到“最小包装”的术语。“最小包装”一般是指直接接触药品的包装单位，但如直接接触药品的包装单位较小（如20ml以下的注射液、口服液、滴鼻液、滴眼液等液体制剂及一粒装丸剂等），可将放置此类包装的包装单位（如盒）视为“最小包装”。

①如须抽取的最终样品数少于6个最小包装，应从相应数量的抽样单元中取样，例如，如须抽取4个最小包装，应从4个抽样单元中各取1个最小包装单位。

②如须抽取的最终样品数等于或多于6个最小包装，则应从6个抽样单元中取样，并且从各单元中抽取的最小包装数应大致相等。例如，如须抽取12个最小包装，应从6个抽样单元中各取2个最小包装单位。

3、抽样单元的确定

抽样单元数确定后，接着就要确定具体抽哪些包装件作为抽样单元，方法如下：

（1）原料药抽样单元的确定

    ①随机抽样

适用于外观检查不能判别药品质量的一批药品的抽样单元的确定。采用本法抽样可获得抽样批药品的平均质量信息。

ⅰ简单随机抽样

清点药品包装件数并对各包装件编号（从1开始连续编号）。采用抽签、掷随机数骰子（参见国家标准GB10111--88）、随机数表或用计算器发随机数等简单随机抽样法，抽取n（抽样单元数）个包装件作为抽样单元。

    ⅱ系统随机抽样（又称间隔抽样或机械抽样）

    先将抽样批总体（即全部包装件数N）分成n个（即抽样单元数）部分，再用简单随机抽样法确定第一部分的第k号包装件作为抽样单元，以后按相等间隔（N/n）从每个部分中抽取一个包装件作为抽样单元。

ⅲ分段随机抽样

适用于大包装套小包装的一批药品的抽样单元的确定。

根据大包装的件数，确定一级抽样单元数（n1）（方法见“原料药抽样单元数（n）的确定项下，下同），再按简单随机抽样法或系统随机抽样法确定一级抽样单元（即施行抽样的最大包装）：根据一级抽样单元中较小包装件数，确定二级抽样单元数（n2），再按简单随机抽样法或系统随机抽样法确定二级抽样单元（即施行抽样的较小包装）；以此类推，直到抽出其内部直接盛装最小包装的抽样单元。

    ②针对性抽样（非随机抽样）

    适用于对质量可疑或有其他违法情形的一批药品的抽样单元的确定。

    抽样单元选择能证实该批药品为不合格药品或有其他违法情形的包装件作为抽样单元。

（2）制剂抽样单元的确定

    ①随机抽样

ⅰ简单随机抽样

适用情况和方法同原料药项下。

ⅱ系统随机抽样

适用情况和方法同原料药项下。

ⅲ分段随机抽样

制剂大、中、小甚至更小包装套装的情况很普遍，因而需要采用分段随机抽样的情况特别多。由于制剂抽样单元数的确定方法与原料药不同，故在具体做法上与原料药有所区别。方法如下：根据前述“制剂抽样单元数（n）的确定”项下方法确定一级抽样单元数（n1），以简单随机抽样法或系统随机抽样法确定一级抽样单元（即施行抽样的包装件）；自二级抽样单元以下抽样单位数（n2，n3，n4……）一般均为1，以简单随机抽样法或系统随机抽样法从一级抽样单元中确定1个二级抽样单元；以此类推，直到抽出其内部直接盛装最小包装的抽样单元。要求最小包装在各抽样单元中的分配大致相等。抽样中应注意：最后一级抽样单元中所包含的最小包装数，应大于或等于拟抽取的最小包装总数/n1。因此，最后一级抽样单元数有时应由拟抽取的最小包装总数（即最终样品数）倒推计算。

②非随机抽样

    ⅰ偶遇抽样

适应于外观检查不能判别药品质量而又难以实施随机抽样的一批药品的抽样单元的确定。

抽样人员在不受被抽样单位或个人意愿影响的情况下，从抽样批的不同部位确定所遇见的包装件作为抽样单元。必要时，可采取隐敝购买（即在不让供货者知道购买目的的情况下购买）的方式获取样品。

注意：当需要了解抽样批药品的平均质量信息时，不宜采用本法，此时应倒垛改变抽样批药品的堆放方式，使之便于清点和编号，进而采用随机抽样法确定抽样单元。

ⅱ针对性抽样

适用情况和方法同原料药项下。

4、抽样量的确定

抽样单元确定后，接着就要考虑从该抽样批中总共抽取多少样品（不过，根据制剂抽样单元数的确定方法要求，制剂抽样量与抽样单元数的确定需要同步考虑），又从每个抽样单元中各取多少样品，这要在取样前预先算好。药品检验所应制定常见药品抽样量一览表，供抽样人员参考。抽样量的掌握原则如下：

（l）原料药的抽样量

    ①均质性和正常非均质性原料药的抽样量（W）

一般为3倍全检量，贵重药品为2倍全检量。抽样量（W）在每个抽样单元中的分配（即单元样品量）应大致相等。

    ②异常非均质性原料药或不熟悉供货者提供的原料药（Wi）

应适当增加，按下式计算：

                     Wi = pW

式中，W为3倍全检量，p值按下式计算：

p = 0.4       

式中，N为该批药品的包装件数。当N超过100时，p值按上述公式计算。但当N不超过100时，p值按下表确定：

                  N               P

                 1~10             1

                11~40             2

                41~80             3

                81~100            4

抽样量（Wi）在每个抽样单元中的分配（即单元样品量）应大致相等。

（2）制剂的抽样量

一般为3倍全检量，贵重药品为2倍全检量，每个全检量至少有3个最小包装。

该抽样量在每个抽样单元中的分配（即单元样品量）应大致相等。

5、取样

确定了抽样量，接着就要从抽样单元中把样品取出来，方法如下：

（1）       原料药的取样方法

①固体或半固体原料药的取样方法

将抽样单元表面拭净后移至洁净取样室，用洁净干燥（无菌原料

药还须用灭菌有效期内）的抽样棒等适宜工具，从抽样单元内的任意部位抽取单元样品。一般应从上、中、下、前、后、左、右等不同部位取样，但不一定从同一抽样单元的不同部位取样，而可在不同抽样单元的不同部位取样。取得的单元样品分别置于不同的洁净干燥的盛样器具中，将品名、批号、抽样单元的编号标记于该器具上。n个抽样单元即有n个单元样品。

②液体原料药的取样方法

    将抽样单元表面拭挣后移至洁净取样室，先将液体混匀，再用洁净干燥（无菌原料药还须用灭菌有效期内）的吸管等适宜抽样工具，从抽样单元内的任意部位抽取单元样品。有结晶析出的液体，应在不影响药品质量的情况下，使结晶溶解并混匀后取样。取得的单元药品分别置于不同的洁净干燥的盛样器具中，并将品名、批号、抽样单元的编号标记于该器具上。n个抽样单元即有n个单元样品。

    对非均质性液体原料药（如混悬液），应在充分混匀后迅速取样。

    （2）制剂的取样方法

 制剂一般以完整的最小包装为取样对象，从确定的抽样单元内抽取单元样品。特殊情况下，须拆开最小包装直接抽取内盛药品的，应在符合其生产洁净级别的环境中，使用洁净干燥（必要时灭菌）的适宜工具取样，并置于洁净（必要时灭菌）的可密封的玻璃盛样器具中。

6、最终样品的制作

取得的单元样品应进一步制作成最终样品。“最终样品”是指由从一批药品的不同抽样单元抽取的单元样品汇集制成的样品，供检验、复核、留样和必要时作为查处假劣药品物证之用。制作方法如下：

    （1）原料药最终样品的制作

    ①均质性与正常非均质性原料药最终样品的制作

    将取得的n个单元样品目视检查其均质性，如外观性状一致，则将他们汇集成一个最终样品，并用适当方法充分混匀，然后等分成3份，以备检验、复核和留样之用。

②异常非均质性原料药或不熟悉供货者提供的原料药的最终样品的制作

将取得的每个单元样品目视检查其均质性，并作化学鉴别，如外观性状一致并均呈正反应，则将它们等分成p（定义见前述）个最终样品，用适当方法充分混匀，再将每个最终样品等分成3份，以备检验、复核和留样之用，并进行p次检验。

    如发现某些单元样品鉴别虽呈正反应，但外观性状与其他单元样品不一致，则应对这些单元样品所来源的抽样单元加大抽样量至3倍全检量，并单独进行检验。

（2）制剂最终样品的制作

    将取得的单元样品汇集成最终样品，并在不除去包装材料的情况下混匀，等分成3份，供检验、复核和留样之用。

7、最终样品的包装、签封、填写《抽样记录及凭证》和贮运

    取得最终样品后，即要解决包装、签封、填单和把它们送达承检的药品检验所等问题，要求如下：   

（1）将等分成3份（每份相等于一个全检量）的原料药的最终样品，分别用抽样人员自备器具盛放包装，应注意避光保存。

（2）将等分成3份（每份相等于一个全检量）的制剂的最终样品，分别放入较大纸袋（盒、箱）内，密封。

    （3）每份最终样品（即一个全检量）包装好后，应用“药品封签”加以签封，封签上应注明品名、批号、生产单位，由抽样人员和被抽样单位负责人共同签字，并加盖被抽样单位公章。

    （4）完成上述抽样程序后，抽样人员应如实填写《抽样记录及凭证》，一式3份，一份交被抽样单位作抽样凭证，一份随检品卡流转，一份存根。《抽样记录及凭证》应由抽样人员和被抽样单位负责人共同签名，并加盖抽样机构和被抽样单位公章。

    （5）最终样品应及时送达承检的药品检验所，贮运过程中应采取必要措施保证其质量不变，并防止盛样器具破损。

8、被拆包的抽样单元的处理

因抽样而被拆包的同批的若干抽样单元，抽样后可重新组成完整的包装件；无法组成完整包装件的，可妥善包封，并贴上抽样标志，注明品名、批号、生产单位、被抽样单位及场所、抽样数量、抽样日期、抽样机构（盖章）和抽样人（签名）等。除非另有要求暂时封存以候检验结果的，此类包装件可照常销售或使用。

六、注意事项

（一）抽样时抽样人员应认真检查药品包装是否按照规定印有或者贴有标签并附有说明书，标签上的药品名称、批准文号、批号、生产企业名称等字样是否清晰；标签或者说明书的内容是否与药品监督管理部门核准的内容相符；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签是否印有规定的标志等。同时，应当核实被抽取药品的库存量。抽样过程中应注意从包装情况、进货渠道等方面勘验药品的真伪，发现有假冒疑点的，应进行针对性抽样，并在抽样记录中注明。

    （二）抽样操作应保证所取样品与抽样单元内的药品质量一致，并保证抽样单元内药品不因抽样而导致质量变化。

    1、原料药取样应迅速，样品和被拆包的抽样单元应尽快密封，以防止吸潮、风化或氧化变质。

    2、腐蚀性药品应避免接触金属制品。遇光易变质的药品应避光取样，样品用有色玻瓶装，必要时加套黑纸。

3、无菌原料药应无菌操作法取样。

4、需抽真空或充氮气的药品，应预先准备相应的设备和器材，以便对样品和被拆包的抽样单元抽真空或充氮气，并立即加以密封。

5、凡直接接触药品的包装，须拆包取样时，应在下列洁净级别要求下施行：

（1）原料药：

①法定药品标准中列有无菌检查项目者，应在100级或10000级背景下局部100级。

②其他原料药为不低于300000级。

（2）制剂

口服固体药品为30000级。

（三）抽样过程应注意安全操作

    1、对毒性、腐蚀性或易燃易爆药品，抽样时须穿戴必要的防护用具（如防护衣、防护手套、防护镜或防护口罩等），小心搬运和取样，所取样品包装外应标以“危险品”的标志，以防止发生意外事故。

2、易燃易爆药品应远离热源，并不得震动。

（四）根据《药品质量监督抽查检验工作管理办法》的规定，抽样过程中发现有下列情形之一的，应当采取查封、扣押等行政强制措施，药品监督管理部门应当在七日内按照药品管理法律、法规的有关规定作出行政处理决定：

1、国家药品监督局规定禁止使用的；

2、依照《药品管理法》必须批准而未经批准生产、配制、经营、进口，或者依照《药品管理法》必须检验而未经检验即销售的；

3、使用依照《药品管理法》必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；

4、所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的；

5、应标明而未标明有效期或者更改有效期的；

6、未注明或者更改生产批号的；

7、超过有效期的；

8、直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；

9、擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；

10、生产、配售药品使用的辅料不符合药用要求的；

11、不按照现行法定质量标准或者不按照批准的生产工艺擅自生产的；不按照现行法定质量标准擅自配制的；

12、未经许可委托或者接受委托加工的；

13、超越许可范围生产、配制或者经营药品的；

14、无生产或者无配制批记录的，批发经营无购销记录的，零售经营无购进记录的；

15、质量检验不合格仍销售或者使用的；

16、无相应的药品生产设施或者药品检验设备，不能保证药品质量的；

17、药品经营企业或者使用单位从非法渠道购进药品或者无合法进货凭证的；

18、药品管理法律、法规规定的其他不需要进行检验的。

针对上述情形可以抽取适量样品作为查处的物证，不需要对该批药品进行检验。

七、抽样工作中可能遇到的的问题处理

药品抽样工作人员在工作中常会遇到一些影响抽样工作顺利进行的问题，尤其是按照国家药品监督管理局2001年8月制定下发的《药品抽样指导原则》抽样时，可能遇到因习惯影响而不太合作的情况。对于这些问题的处理，抽样人员既要坚持原则，又要灵活机动，以便顺利完成抽样任务，即使确有困难暂时不能抽样的，也要为今后加强监督管理和顺利抽样创造条件。此外，对哪些情况下不必抽样检验而只须抽样取证，有的抽样人员也可能一时分辨不清。这里，对可能遇到的问题和处理方式提供以下建议：

（一）        被抽样单位以种种借口拒绝抽样。

处理方式：在耐心逐一指出其借口不能成立的同时，向被抽样单位负责人（如负责人不在则向负责接待的人）说明抽查检验是按照《药品管理法》的规定进行的，是为了保证人民群众用上安全有效的放心药，拒绝抽样将要承担法律责任，尽可能说服其接受抽样。万一说服无效，应要求被抽样单位出具书证，说明拒绝抽样的理由，并署名、日期，加盖公章。如书证也拒绝出具，抽样人员不必与之发生正面冲突，可向当地药品监督管理部门书面报告该单位（或个人）拒绝抽样的情节，并由同行的二名或二名以上抽样人员共同签名确认，由药品监督管理部门依法进行处理。

（二）        计划抽样的药品，抽样时确实没有。

处理方式：如系一般计划抽验内的品种，应要求被抽样单位出具书证说明情况，并在重新生产或购进后报告承担该品种抽验任务的药品检验所，以便及时抽样。如系抽验不合格后跟踪检验的品种，除应履行上述手续外，对药品生产企业而言，其重新生产后的前三批药品须报经负责跟踪检验的药品检验所检验合格后，方可销售。同时，如系中央、省或市（地）级药品监督管理部门或药检所到所辖区域内下级单位抽样，可委托当地药品监督管理部门或药检所代为监督该被抽样单位的生产、经营或使用情况，发现该单位又生产或购进拟抽品种时，即代为抽样。

（三）        被抽样单位嫌抽样量太大而阻难抽样

处理方式：抽样人员应向被抽样者说明抽取3倍全检量的原因：一份供检验用，一份供复验用（其中，有药典规定必须复试的，有药检所检出不合格品后为慎重起见自己组织的复验，有应被抽验者对检验结果有异议而依法申请的复验，还有可能发生检验诉讼时由法院要求的复验等），一份供留样用；如抽4倍量，则还应说明抽验的特殊目的（如做检验方法学的考查等）。尤其要说明的是，新修订的《药品管理法》规定：“药品检验所出具的检验结果不实，造成损失的，应当承担相应的赔偿责任。”对被抽验单位的合法权益作了明确保护。但是，是否“结果不实”，空口无凭，必须用抽样时同时抽取的具有同质性的未经开封的样品验证，为此，必须多抽一些样品。

（四）库存药品或在架药品量很少，抽样量难以达到3倍全检量。

处理意见：一般来说，这种情况大多发生在药品零售经营企业和县级以下基层医疗单位。而根据《药品质量监督抽验工作管理规定》的规定，药品零售经营单位和县级以下基层医疗单位一般不作为日常计划抽验的对象，因此，对药品经营单位和县级以下基层医疗单位的抽验，往往发生在监督检查过程中发现药品质量可疑的情况下。此时，可根据所怀疑的问题确定拟检验的项目，而不一定做全检。例如，若怀疑是假药，只须进行鉴别试验即可查明，可按鉴别试验量的3倍量抽样。若怀疑其他一项或若干项有问题，则按该一项或若干项的检验量的三倍抽样。但有一点必须明确，即样品一定要分成3份，分别包封，按《药品质量监督抽验工作管理规定》办全手续。对药品生产企业、药品批发经营企业和县级以上医疗单位的抽样，除非原计划就是做单项或部分检验的，一般必须抽3倍全检量，如抽样时数量确实不够，可暂时不抽，由被抽样单位出具书证说明，并在重新生产或购进该药品后通知原抽样单位前来抽样。

（五）嫌按随机抽样法抽样太麻烦

处理方式：应向被抽样单位有关接待和配合抽样的人员说明：1、随机抽样是为了增加样品的代表性，使检验结果更好地反映药品质量的平均水平；2、随机抽样是《药品抽样指导原则》规定的抽样方法，作为抽样的执行人和被抽样单位无权自作主张地改变；3、对制剂而言，在库存药品数量确实很大、堆放场地确实较紧、难以清点编号以进行随机抽样的，可以按《药品抽样指导原则》9.2.2.1项的规定，采用“偶遇抽样”法抽样，但抽样单元数仍应按规定的数量执行。

（六）抽样人员在抽样现场一时弄不准该不该抽样检验。

处理方式：可将本讲义第七节之第（四）项的内容摘录于随身携带的笔记本中，随时查对。平时，药品监督检查人员或抽样人员对这些内容宜反复学习领会，熟记于胸，对不太理解的问题，可请示同级或上级药品监督管理部门，直至国家药品监督管理局。